מחקרים

פריצת הדרך העולמית במחקר נערכה בהובלת קבוצת המחקר של פרופ' טל דביר ממרכז סגול לביוטכנולוגיה רגנרטיבית, בית ספר למחקר ביו-רפואי ולחקר הסרטן ע"ש שמוניס והמחלקה להנדסה ביו-רפואית באוניברסיטת תל אביב. צוות המעבדה של פרופ' דביר כולל את הדוקטורנטית ליאור ורטהיים ואת החוקרים ד"ר ראובן אדרי וד"ר יונה גולדשמיט. למחקר סייעו, בין השאר, פרופ' עירית גת-ויקס, גם מבית ספר למחקר ביו-רפואי ולחקר הסרטן ע"ש שמוניס, ופרופ' יניב אסף מבית הספר סגול למדעי המוח, וד"ר אנג'לה רובן מבית הספר למקצועות הבריאות ע"ש שטייר, כולם מאוניברסיטת תל אביב. תוצאות המחקר מתפרסמות היום בכתב העת היוקרתי Advanced Science.

צוות המחקר מימין לשמאל: ליאור ורטהיים, פרופ' טל דביר וד"ר יונה גולדשמיט (צילום: מרכז סגול לביוטכנולוגיה רגנרטיבית)

"הטכנולוגיה מתבססת על לקיחת ביופסיה קטנה של רקמת שומן ביטני מהמטופל", מסביר פרופ' דביר. "כמו כל רקמה בגוף שלנו, הרקמה הזאת מורכבת מהתאים ומהחומר החוץ-תאי, כמו קולגן וסוכרים. הפרדנו את התאים מהחומר החוץ-תאי, ובהנדסה גנטית החזרנו את התאים למצב הדומה לתאי גזע עובריים – כלומר, תאים שיכולים לאחר הכוונה מדויקת להפוך לכל סוגי התאים בגוף. במקביל, ייצרנו מהחומר החוץ-תאי ג'ל מותאם אישית לחולה, על מנת שלא לעורר תגובה חיסונית ודחייה של השתל לאחר ההשתלה. את תאי הגזע הכנסנו לתוך הג'ל, ובתהליך המחקה את ההתפתחות העוברית של חוט שדרה הפכנו את התאים לשתלים תלת-ממדיים של רשתות עיצביות המכילות תאי עצב מוטוריים".

 צלחות פטרי עם תרביות רקמה (צילום: מרכז סגול לביוטכנולוגיה רגנרטיבית)

רשת נוירונים (צילום: מרכז סגול לביוטכנולוגיה רגנרטיבית)

תהליך שיקומי מהיר בחיות המודל

את שתלי חוטי השדרה האנושיים השתילו פרופ' דביר וצוותו בחיות מודל שסבלו משיתוק. החיות נחלקו לשתי קבוצות: חיות מודל שסובלות משיתוק זמן יחסית קצר (המודל האקוטי) וחיות מודל שסובלות משיתוק ממושך, זמן המקביל לשנה שלמה בחיי אדם (המודל הכרוני). לאחר ההשתלה, 100% מהעכברים שסבלו משיתוק אקוטי ו-80% מהעכברים שסבלו משיתוק כרוני שבו ללכת.

"החיות עברו תהליך שיקומי מהיר, שבסופו הן הלכו יפה מאוד", מספר פרופ' דביר, "זאת הפעם הראשונה בעולם שבה רקמות מהונדסות מתאים וחומרים אנושיים המושתלות בחיות מודל משתקמות משיתוק כרוני, שהוא למעשה המודל הרלוונטי ביותר לטיפול בבני אדם משותקים. בעצם השתלנו חוטי שדרה אנושיים לחלוטין בעכברים, כאשר השאיפה שלנו היא כמובן להשתיל שתלים אנושיים בבני אדם. צריך להבין שיש בעולם מיליוני אנשים משותקים כתוצאה מפגיעות בחוט השדרה – ואין להם שום טיפול קיים. אותם אנשים אשר נפצעו בגיל צעיר מאוד, יאלצו עד יומם האחרון לשבת בכיסא גלגלים, עם כל העלויות הבריאותיות, החברתיות והכלכליות של שיתוק. המטרה שלנו היא לייצר שתלי חוט שדרה מותאמים אישית לכל משותק ומשותקת, להשתיל אותם, ולגרום לשיקום הרקמה הפגועה ללא חשש מדחייה".

על בסיס הטכנולוגיה המהפכנית להנדסת איברים שפותחה במעבדה, הוקמה ב-2019 חברת מטריסלף (matricelf.com), שכבר מייצרת את שתלי חוטי השדרה האנושיים ועתידה להשתילם במשותקים.

פרופ' דביר, ראש מרכז סגול לביוטכנולוגיה רגנרטיבית, מסכם: "אנחנו שואפים להגיע לניסויים קליניים בבני אדם בתוך מספר שנים, במטרה להעמיד את אותם אנשים על הרגליים. התוכנית הפרה-קלינית של החברה כבר נידונה עם ה-FDA. מאחר שמדובר בטכנולוגיה מתקדמת ברפואה רגנרטיבית, ומאחר שלמטופלים המשותקים אין כיום חלופה טיפולית, ישנו סיכוי סביר כי הטכנולוגיה תאושר יחסית במהירות".

מתוך ממצאי המחקר עולה כי הגורמים המרכזיים לקצב הפוטוסינתזה המהיר, טמונים בתהליכי חילוף החומרים היעילים. החוקרים מצאו כי לאצה זו יכולת ייחודית לחולל תגובה כימית שבמסגרתה היא מצליחה למחזר את אחד הרכיבים שבשימוש אנזים בשם RuBisCO בצורה יעילה ומהירה, באופן אשר מזרז את תהליכי הפוטוסינתזה במידה משמעותית. המחקר נערך בהובלת חוקרים ממכון מקס פלאנק בגרמניה, בהם גם ד"ר חיים טרבס, כיום חבר סגל בביה"ס למדעי הצמח ואבטחת מזון באוניברסיטת תל אביב. המחקר פורסם בכתב העת היוקרתי Nature Plants.

במסגרת המחקר החוקרים ביקשו לבחון האם ניתן לשפר את יעילות הפוטוסינתזה בצמחים, תהליך אנרגטי שמתרחש בטבע מזה כ-3.5 מיליארדי שנים. כדי להשיב על שאלת המחקר, החוקרים החליטו להתמקד באצות ירוקות, ובמיוחד בזן "כלורלה אוהדי". אצה זו מתאפיינת ביכולתה לשרוד בתנאי קיצון של חום וקור מה שמאלץ אותה לגלות חוסן ולגדול בצורה מהירה ביותר.

החוקרים העריכו שפיצוח שאלת ה"כלורלה אוהדי" (הקרויה על שם הבוטנאי המנוח פרופ' יצחק אוהד) יאפשר לשפר את יעילות הפוטוסינתזה גם בצמחים אחרים ובכך לפתח כלים הנדסיים חדשים שיספקו מענה תזונתי בר-קיימא.

מעקב "און ליין" אחרי הפוטוסינטזה

בתהליך הפוטוסינתזה, צמחים ואצות ממירים מים, אור ופחמן דו חמצני, לסוכר ולחמצן החיוניים לפעולתם. החוקרים השתמשו בשיטות מיקרו-זרימה חדשניות המבוססות על עקרונות פיזיקליים, כימיים וביוטכנולוגיים מורכבים, זאת על מנת לספק לאצות פחמן דו חמצני בצורה מדודה ומבוקרת ולעקוב אחר הפוטוסינתזה "און-ליין".

החוקרים זיהו במבט השוואתי כי קיים הבדל עקרוני בתהליכי הפוטוסינתזה המתבצעים באצות ירוקות, למול צמחי מודל. לטענתם ההבדל מבוסס על שוני ברשתות חילוף החומרים, והבנתו תסייע בהתוויית פתרונות הנדסיים חדשניים בתחום מטבוליזם הצמח – ובכך גם להנדסה מיטיבה של תוצרת חקלאית עתידית.

ד"ר טרבס מסביר: "מחקרים אמפיריים הראו בעבר כי היעילות הפוטוסינתטית גבוהה יותר במיקרו-אצות בהשוואה לצמחים מסוג 3C או 4C, שניהם סוגי צמחים בעלי מערכות הובלה אך שונים בתכלית מבחינת האנטומיה שלהם והאופן שבו הם מבצעים פוטוסינתזה. הבעיה היא שהקהילה המדעית למעשה עדיין לא יודעת להסביר את ההבדלים הללו בצורה מדוקדקת דיה".

"במחקרנו זה מיפינו את דפוסי ייצור האנרגיה והמטבוליזם הפוטוסינתטי באצות הירוקות והשווינו אותם לנתונים קיימים וחדשים שנאספו מצמחי מודל. הצלחנו לזהות בצורה ברורה מהם הגורמים הביו-פיזיקליים המשליכים על השוני בדפוסים אלה. המחקר שלנו מחזק הערכות שהיו קיימות בעבר על כך שהמסלול המטבולי שאחראי על אותו מיחזור, הוא אחד מצווארי הבקבוק המרכזיים בפוטוסינתזה בצמחים. הצעד המתבקש הבא הוא לייצא את הגנים המעורבים במסלול הזה ובמסלולים אחרים בהם זיהינו הבדלים מאצות, ולבדוק האם החדרתם לצמחים בהנדסה מטאבולית תגביר את קבצי הגידול או היעילות הפוטוסינתטית של צמחים.

"ארגז הכלים שהרכבנו יאפשר לרתום את המסקנות מהמחקר לצורך האצת פיתוחים הנדסיים עתידים בתחום המזון הבר-קיימא המבוסס על אצות כמאגר גנטי לשיפור צמחים, שכן המעקב אחר התהליך הפוטוסינתטי הוא כמותי וברזולוציה גבוהה, והאצות הן מקור בלתי נדלה של אפשרויות לשיפור היעילות הפוטוסינתטית."

מחקר חדש של אוניברסיטת תל אביב מצא כי בדומה לתורת המשחקים של בני האדם, כך גם הפאג'ים עושים שקלול של כל האפשרויות העומדות בפניהם ולבסוף מקבלים החלטה מושכלת בטרם יעברו ממצב רדום למצב של התקפה. המחקר נערך בהובלת פרופ' אביגדור אלדר מבית הספר שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן באוניברסיטת תל אביב, יחד עם תלמידיו ושותפיו ממכון ויצמן למדע. המחקר פורסם החודש בעיתון היוקרתי Nature Microbiology.

החוקרים מסבירים כי עד היום ניכר היה שהמידע המרכזי שעליו מתבססים הפאג'ים בטרם ההחלטה להתעורר, הוא מצבו של החיידק הספציפי שבו הם מתארחים. ההנחה המדעית הייתה שברגע שהחיידק מראה נזקים משמעותיים לדנ"א שלו (מעין "פרפורי גסיסה"), משתלם לפאג' המתארח לעזוב אותו, ולנסות את מזלו בהדבקה של חיידקים שכנים.

המחקר הנוכחי גילה מנגנון נוסף לתקשורת בין החיידקים לווירוסים, ולפיו במשפחות מסוימות של פאג'ים התפתחה אסטרטגיה מורכבת יותר של החלטה, מעין "תורת המשחקים של הפאג'ים", שבה המידע שמגיע לפתחו של הפאג' איננו מגיע אך ורק מהחיידק המארח כי אם גם מחיידקים שכנים.

מה קורה אצל השכנים?

פרופ' אביגדור אלדר מסביר: "כשהווירוס רדום בתוך התא החיידקי הוא מאלץ את החיידק להפריש כל הזמן מולקולות תקשורת קטנות ששמן ארביטריום, להן הוא מסוגל להאזין ע"י קולטן ייעודי. לפיכך, רמה גבוהה של מולקולות אלו מעידה על כך שהחיידקים השכנים מכילים אף הם כבר פאג'. במקרה כזה, גם אם יש נזק דנ"א, הפאג' נמנע מלעבור למצב התוקפני. מכיוון שכל חיידק יכול להכיל פאג' רדום אחד בלבד, ההחלטה של הפאג' הינה מושכלת – עדיף לתת לחיידק המארח לנסות ולתקן את עצמו ולא 'לבגוד' בו, מכיוון שיתר השכנים כבר 'תפוסים'".

במהלך המחקר, השתמשו פרופ' אלדר וצוותו בשורה של שיטות גנטיות וביו-מולקולריות, שמטרתן לעקוב אחר אותות התקשורת הביוכימית בין החיידקים לפאג'ים. במאמר קודם הראו החוקרים ע"י שימוש בסימון פלואורוסצנטי, כי התקשורת שבה משתמש הפאג' ומשפחה גדולה של מערכות תקשורת דומות (הידועות באופן כללי יותר כמערכות 'חישת מניין') משמשות לחישה של שכנים קרובים בלבד. "למעשה, החיידקים פיתחו שתי מערכות תקשורת נפרדות, אחת לתקשורת לטווח ארוך ואחרת לתקשורת לטווח קצר בלבד, המשמשת אותם לחוש במצב של שכניהם המיידיים", אומר פרופ' אלדר, "במקרה של הפאג', התקשורת נשלטת על ידו, וכל מה שמעניין אותו היא האם שכניו הקרובים, אותם הוא יכול להדביק בקלות, כבר תפוסים או לא".

פרופ' אלדר מסכם: "לפני מספר שנים קבוצתו של פרופ' רותם שורק ממכון ויצמן זיהתה לראשונה מערכות תקשורת בין פאג'ים. מערכות אלו היו ידועות זה זמן רב בין פרזיטים מולקולריים אחרים של חיידקים (המכונים פלסמידים). החידוש בעבודתנו הוא ההבנה שפאג'ים משתמשים בתקשורת גם במצב הרדום ובכך שהצלחנו לפענח מרכיבים קריטיים להבנת הדרך בה הפאג'ים משלבים מידע על מצב המארח שלהם ומידע על מצב השכנים. בכך עשינו צעד חשוב נוסף לקראת פענוח עולם התקשורת וה'כלכלה ההתנהגותית' של הווירוסים. לפאג'ים יש יכולת מעולה לבצע עיבוד נתונים מושכל ולקבל את ההחלטה שתוביל להישרדותם המיטבית. יהיה מעניין לראות האם וירוסים של יצורים מורכבים יותר שעומדים בפני החלטות דומות פיתחו גם הם שיטות תקשורת מקבילות".

המחקר חסר התקדים בהיקפו נערך בהובלת פרופ' רן ברקאי וד"ר מיקי בן-דור מהחוג לארכיאולוגיה ותרבויות המזרח הקדום, פרופ' שי מאירי מבית הספר לזואולוגיה וממוזיאון הטבע ע"ד שטיינהרדט, וג'ייקוב דמביצר תלמיד מחקר של פרופ' ברקאי ופרופ' מאירי שהוביל את המחקר. המאמר פורסם בכתב העת היוקרתי Quaternary Science Review.

במסגרת המחקר, החוקרים ביצעו ניתוח סטטיסטי מקיף של נתונים על עצמות בעלי חיים מעשרות אתרים ארכיאולוגיים פרהיסטוריים בישראל ובסביבתה, ומצאו כי גודלם של בעלי החיים שסיפקו לאדם את מירב מזונו הלך ופחת בהדרגה – מפילי ענק שהיוו את עיקר בסיס התזונה לפני 1.5 מיליון שנה ועד לצבאים לפני כ-10,000 שנה. הממצאים, לטענתם, מציירים תמונה מאירת עיניים של האינטראקציה בין האדם לבעלי החיים בסביבתו לאורך מיליון וחצי השנים האחרונות.

ציד או שינויי אקלים?

פרופ' ברקאי מסביר כי ישנן שתי סוגיות עיקריות שמעסיקות את חוקרי הפרהיסטוריה בכל העולם: מה גרם להכחדות המוניות של בעלי חיים גדולים בעשרות ומאות אלפי השנים האחרונות – האם היה זה ציד-יתר בידי אדם, או אולי שינויי אקלים שפקדו את כדור הארץ? וכן, מה הניע את השינויים הגדולים – הן פיזיים והן תרבותיים - שעבר המין האנושי במהלך האבולוציה?

"לאור מחקרים קודמים, בנה הצוות שלנו השערה מקורית המקשרת בין שתי הסוגיות: אנו סבורים שבעלי חיים גדולים נכחדו בעקבות ציד-יתר בידי האדם, ושהשינוי בתזונה והצורך לצוד בעלי חיים שגודלם הלך וירד הם הגורם המניע בשינויים שעבר האדם." אומר פרופ' ברקאי. "במחקר הנוכחי ביקשנו לבחון את השערותינו לאור נתונים מחפירות שנערכו כאן באזורנו ומתייחסים לכמה מיני אדם לאורך תקופה ארוכה של 1.5 מיליון שנה."

פרופ' רן ברקאי

מוסיף ג'ייקוב דמביצר: "האזור בו אנו חיים, המכונה דרום הלבנט (ישראל, הרשות הפלסטינית, דרום מערב סוריה, ירדן, ולבנון) נחשב למעין 'מעבדה ארכיאולוגית', מכיוון שהוא עשיר מאוד בממצאים פרהיסטוריים מתקופה ארוכה במיוחד, ומספק מסד נתונים שאין באף מקום אחר בעולם. חפירות שהחלו כאן כבר לפני כ-150 שנה העלו עדויות לנוכחותם של בני אדם קדומים החל מההומו ארקטוס שהגיע לכאן לפני 1.5 מיליון שנה, דרך הניאנדרטלים שלא ברור מתי הגיעו, אך נעלמו מהאזור לפני כ-45,000 שנה, ועד אדם המודרני (כלומר אנחנו) שבא מאפריקה בכמה גלים, הראשון כנראה לפני כ-180,000 שנה."

במסגרת המחקר אספו החוקרים את כל הנתונים הקיימים בספרות אודות עצמות בעלי חיים שנמצאו באתרים ארכיאולוגיים מתוארכים באזור דרום הלבנט, מרביתם בישראל. החפירות, שבוצעו משנת 1932 ועד היום, סיפקו רצף ייחודי ברמה עולמית של ממצאים ממיני אדם שונים, על פני תקופה של 1.5 מיליון שנה. חלק מהאתרים כללו מספר שכבות מתקופות שונות, לעתים בפער של אלפי שנים בין שכבה לשכבה, ובסך הכול נכללו במחקר 133 שכבות מ-58 אתרים פרהיסטוריים, בהן זוהו אלפי שרידי עצמות של 83 מיני בעלי חיים. לאחר מכן חישבו החוקרים את הגודל הממוצע של בעלי החיים שעצמותיהם נמצאו בכל שכבה בכל אתר.

פרופ' מאירי מציין כי "בניגוד למחקרים אחרים, שהתבוננו בגודל בעלי החיים על פני טווחי זמן קצרים הרבה יותר, מחקר זה עקב אחר שינויים ברזולוציה גבוהה לאורך זמן רב. התוצאות היו מאירות עיניים: נצפתה ירידה מתמשכת ומשמעותית מאוד בגודל בעלי החיים שניצודו לאורך 1.5 מיליון שנה. כך לדוגמה, שליש מהעצמות שהותיר אחריו ההומו ארקטוס באתרים מוקדמים מאד, מלפני  כמיליון שנים, השתייכו לפילים ששקלו עד 13 טון – יותר מכפול מהפיל האפריקאי של ימינו – וסיפקו לאדם כ-90% ממזונו. המשקל הממוצע של בעלי החיים שצד האדם באותה עת היה שלושה טון. למעשה, עד לפני כחצי מיליון שנה נמצאו עצמות פילים כמעט בכל האתרים.

החל מ-400,000 שנה לפני זמננו, תקופה בה חיו כאן אבותיהם הקדומים של הניאנדרטלים וההומו ספיינס, היוו איילים את רוב בעלי החיים הניצודים, אך לצד שרידיהם נחשפו גם עצמות של בעלי חיים גדולים שמשקלם קרוב לטון, כמו בקר בר וסוסים. ולבסוף, באתרים של האדם המודרני, החל מ-50,000 שנה לפני זמננו, מהוות עצמות הצבאים – בעל חיים שמשקלו כ-30-20 ק"ג בלבד, כ-70% מהממצאים. שאר הממצאים באתרים מאוחרים אלה מורכבים מעצמות יחמורים (כ-20%) ולצידן שרידים של בעלי חיים קטנים יותר כמו ארנבות וצבים."

לשינויי האקלים הייתה השפעה מזערית

ג'ייקוב דמביצר: "השאלה הבאה ששאלנו היא מה גרם להיעלמותם של בעלי החיים הגדולים. תיאוריה נפוצה טוענת שהכחדת בעלי חיים נגרמה בעיקר על ידי שינויי אקלים, וכדי לבחון זאת אספנו נתוני אקלים שכיסו את התקופה כולה. חלקם קבעו את הטמפרטורה בתקופות שונות על פי רמתו של האיזוטופ חמצן 18. אחרים בחנו ערכי פחמן 13 שנלקחו ממערת שורק המקומית, המעידים על כמות המשקעים וסוגי הצמחייה – כלומר על הסביבה בה חיו בני האדם בכל תקופה. בדרך זו כיסינו מחזורי תקופות קרח ותקופות בין-קרחוניות רבות. מגוון ניתוחים סטטיסטיים שהשוו בין גודל בעלי החיים לבין האקלים, המשקעים והסביבה בכל תקופה, העלה שלאקלים ולשינויי האקלים הייתה השפעה מזערית, אם בכלל, על היכחדות בעלי החיים.

לדברי ד"ר בן-דור, "הממצאים מאפשרים לנו להעלות השערה מרתקת על התפתחות המין האנושי: בני האדם העדיפו תמיד לצוד את החיות הגדולות ביותר בסביבתם, עד שנכחדו או שמספרן ירד לרמה שאילצה את בני האדם לעבור לבעלי החיים הבאים בתור בגודלם. כתוצאה מכך, כל מין אנושי חדש שהופיע באזורנו נאלץ לצוד מיני בעלי חיים קטנים יותר מקודמו, כדי להשיג את אותה כמות מזון. לשם כך נדרש כל מין אנושי לפתח טכנולוגיות חדשניות ויעילות יותר. כך לדוגמה, ההומו ארקטוס הסתפק בחניתות כדי לתקוף פילים מטווח קצר , ואילו האדם המודרני פיתח חץ וקשת כדי לפגוע מרחוק בצבאים הזריזים שברחו מפניו."

פגיעה סביבתית משחר האנושות

מסכם פרופ' ברקאי: "אנו סבורים שהמודל שלנו רלוונטי לתרבות האנושית בכל מקום בעולם, וטוענים לראשונה שהירידה בגודל בעלי החיים היא היא הגורם המניע מאחורי השתכללות הטכנולוגיה האנושית. בסופו של דבר, יתכן שלפני כ-10,000 שנה באזורנו, בעלי החיים היו קטנים או נדירים מכדי לספק לאדם את מזונו, וייתכן שהדבר קשור להופעת החקלאות. בנוסף איששנו את ההשערה שהאדם הוא שגרם להיכחדות בעלי החיים הגדולים, ובמובן זה הוא שוב ושוב 'כרת את הענף שעליו הוא ישב'. ניתן להסיק, אם כן, שמאז ראשית ימי האדם אנו מחריבים את סביבתנו. עם זאת, מסתבר שהמין האנושי בתחכומו מוצא פתרונות לבעיות שהוא עצמו יצר - מחץ וקשת שאפשרו ציד מרחוק ועד למהפכה החקלאית, בעוד הסביבה תמיד משלמת את המחיר."

"עד היום לא ברור מה גורם למחלה", מסביר פרופ' ערן פרלסון מהפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר ובית הספר סגול למדעי המוח. "בקרב כ-10% מהחולים אנחנו יודעים להצביע על מוטציות גנטיות, אבל לגבי שאר ה-90% מדובר בתעלומה. השיתוק המאפיין את המחלה הוא תוצאה של פגיעה בעצבים המוטוריים, פגיעה המנוונת את קצות העצבים ומנתקת את העצב מהשריר, ומתפתחת עד כדי מות תא העצב עצמו – אבל עד היום לא הבנו את המנגנון הביולוגי הבסיסי שגורם לפגיעה הראשונית".

כעת, קבוצת חוקרים מאוניברסיטת תל אביב בהובלת פרופ' פרלסון והדוקטורנטים טופז אלטמן ואריאל יונסקו, פענחה לראשונה את המנגנון הביולוגי שגורם להרס העצבים במחלה הניוונית ALS. המחקר פורץ הדרך מראה כי ניתן לעכב, ואף להפוך, את מהלך המחלה הקשה בשלביה המוקדמים. תוצאות המחקר החדש, שנערך בשיתוף עם ד"ר אמיר דורי, מנהל מרפאת מחלות עצב-שריר בבית החולים שיבא תל השומר, התפרסמו בכתב העת היוקרתי Nature Communication.

מיקוד בצמתי עצב-שריר

כדי לפתור את התעלומה, החוקרים התמקדו בחלבון בשם TDP-43, שמחקרים קודמים הצביעו על הצטברות חריגה שלו במוחם של כ-95% מחולי ALS. פרופ' פרלסון וצוותו חשפו לראשונה את הקשר הביולוגי בין הצטברות החלבון להתנוונות נקודות החיבור בין העצבים המוטוריים לשרירים, הנקראות צמתי עצב-שריר ואחראיות על הפעלת מערכת השרירים דרך הפעילות העצבית. בביופסיות שריר שנלקחו מחולי ALS מצאו החוקרים כי החלבון הרעיל מצטבר בסמיכות לאותם צמתי עצב-שריר עוד בשלבים מוקדמים של המחלה ולפני התפתחות הסימפטומים הקשים. בסדרת ניסויים שערכו החוקרים, הן בתאים של חולי ALS והן בחיות מודל מהונדסות גנטית, נמצא כי הצטברות החלבון TDP-43 בצומת העצב-שריר פוגעת ביכולת לייצר חלבונים החיוניים לפעילות המיטוכונדריה – תחנת הכוח של התא – והיא שמובילה להתנוונות התא ובסופו של תהליך אף למותו.

"צריך להבין את הייחודיות של תאי העצב המוטוריים", מספר פרופ' פרלסון. "תאי עצב אלה יושבים בחוט השדרה וצריכים להגיע לכל שריר בגוף כדי להפעיל אותו. ניתן לדמיין, למשל, כבל מאריך שיוצא מחוט השדרה ומגיע עד לאצבע הקטנה שלנו ברגל. מדובר בשלוחות שיכולות להגיע גם לאורך של מטר בבני אדם מבוגרים. במחקרים קודמים הראינו כי מסיבה זו תאי העצב המוטוריים זקוקים למידה מוגברת של אנרגיה, בעיקר בצמתי העצב-שריר המרוחקים מחוט השדרה. במחקר הנוכחי, התמקדנו בשינוי פתולוגי המתרחש בתאי העצב בחלבון TDP-43. בתא עצב תקין, חלבון זה נמצא בעיקר בגרעין של התא. הראינו כי ב-ALS, החלבון יוצא מהגרעין ויוצר צברים ברחבי התא כולו, וספציפית בצומת העצב-שריר. מאחר שפעילותם של תאי העצב תלויה באותם צמתי עצב-שריר, שנמצאים בקצה השני של 'הכבל המאריך', יש לכך חשיבות קריטית. אנחנו גילינו כי הצברים שאותם יוצר החלבון TDP-43 בצומת העצב-שריר לוכדים מולקולות רנ"א ומונעים ייצור חלבונים החיוניים לתפקוד המיטוכונדריה. המיטוכונדריה היא אברון תאי האחראי על ייצור האנרגיה בתא. הצטברות החלבון TDP-43 בקצות העצבים מונעת מביאה למחסור באנרגיה, ולבסוף להתנוונות שלוחות העצבים בתהליך המתפשט לעבר התאים עצמם בחוט השדרה, עד למותם".

לתפוס את הבעיה בצד השני

כדי לאשש את ממצאיהם, החוקרים מאוניברסיטת תל אביב החליטו להשתמש במולקולה ניסיונית שפורסמה לאחרונה על ידי קבוצה של חוקרים מארה"ב למטרה אחרת – זירוז של התחדשות עצבית לאחר פציעה, באמצעות פירוק צברי חלבונים בשלוחות עצב. החוקרים הוכיחו כי מולקולה זו מסוגלת גם לפרק את צברי חלבון ה-TDP-43 בתאים מחולי ALS, וכי הפירוק שיפר את יכולת ייצור החלבונים ואת פעילות המיטוכונדריה, ומנע את ניוון צומת העצב-שריר. זאת ועוד, בקרב חיות המודל המהונדסות גנטית, החוקרים הראו כי באמצעות פירוק צברי TDP-43 בשלוחות עצב ניתן לאחזר צמתי עצב-שריר מנוונים – ולשקם את חיות המודל החולות כמעט לחלוטין.

"ברגע שפירקנו את הצברים של החלבון TDP-43, יכולת ייצור החלבונים של העצבים השתקמה, ובפרט ייצור החלבונים החיוניים לפעילות המיטוכונדריה. כל אלו אפשרו לעצבים להתחדש", מסכם פרופ' פרלסון. "הוכחנו, גם באמצעים פרמקולוגיים וגם באמצעים גנטיים, כי העצבים המוטוריים יכולים להתחדש – וכי ניתן לתת תקווה לחולים. למעשה, איתרנו את המנגנון הבסיסי וגם את החלבונים האחראים לניתוק העצבים מהשרירים ולניוונם. תגלית זו יכולה להוביל לפיתוח תרופות חדשות, שידעו לפרק את הצברים של החלבון TDP-43 או להגביר את ייצור החלבונים החיוניים למיטוכונדריה, ובכך להבריא את תאי העצב עוד לפני ההרס הבלתי הפיך בחוט השדרה. בעצם אנחנו תופסים את הבעיה בצד השני, בצומת העצב עם השריר, ואם בעתיד נוכל לאבחן ולהתערב בזמן אולי ניתן יהיה לקטוע באיבו את הניוון ההרסני של שרירי החולים ב-ALS".

המחקר הוא שיתוף פעולה בינלאומי עם חוקרים מובילים מגרמניה, צרפת, אנגליה וארה׳׳ב, והשתתפו בו גם טל גרדוס פרי ואמגד איברהים ממעבדתו של פרופ' פרלסון.