מחקרים

במחקר הנוכחי, הצליח צוות החוקרים להוכיח שניתן לבדוק את יעילותו של חיסון חדש באמצעות חיישנים חכמים. המחקר נערך בזמן קבלת החיסון השני של הקורונה. המחקר נערך בהובלת ד"ר יפתח גפנר מהחוג לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, ד"ר דן ימין וד"ר ארז שמואלי מהפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן. הוא פורסם בכתב העת Communications Medicine מבית Nature.

"בשיטה המקובלת כיום, מחקרים קליניים שנועדו להעריך את בטיחותו של טיפול או של חיסון חדש נערכים באמצעות שאלונים של דיווח עצמי. החוקרים שואלים את הנבדקים איך הם מרגישים לפני ואחרי שקיבלו את הטיפול או החיסון. כמובן, מדובר בדיווח סובייקטיבי לחלוטין. גם כשפייזר ומודרנה פיתחו את החיסון נגד נגיף הקורונה החדש, עדיין הוכיחו את הבטיחות שלו באמצעות דיווח עצמי", מסביר ד"ר גפנר.

החוקרים ציידו את המתנדבים בחיישנים חדשניים ומאושרי FDA של חברת ביוביט הישראלית, שהודבקו לגופם ובדקו את תגובותיהם הפיזיולוגיות יום לפני קבלת החיסון ועד שלושה ימים אחריו. חיישנים אלו מנטרים 13 מדדים פיזיולוגיים כגון קצב לב, קצב נשימה, סטורציה (חמצן בדם), נפח פעימת לב, טמפרטורה, תפוקת לב ולחץ דם. התוצאות היו מפתיעות: מצד אחד החוקרים זיהו חוסר קשר משמעותי בין הדיווחים הסובייקטיביים על תופעות הלוואי למדידה בפועל. למשל, נבדקים שהעידו בשאלונים על כך שכאב להם הראש למרות שלא באמת כאב להם הראש ואחרים שאמרו שהם לא ישנו כל הלילה, למרות שבעצם הם ישנו שמונה שעות רצוף.

בנוסף, הם מצאו שתופעות הלוואי עולות ב-48 השעות הראשונות ואחר כך חוזרות לנורמה שלפני החיסון. כלומר, באמצעות הערכה ישירה לבטיחות החיסון ניתן לומר שישנה תגובה פיזיולוגית לחיסון ב 48 השעות הראשונות, ולאחר מכן הערכים מתייצבים חזרה.

"המסר שעולה מהמחקר שלנו הוא ברור", מסכם ד"ר גפנר. "ב-2022 הגיע הזמן לערוך בדיקה שהיא רציפה, רגישה ואובייקטיבית של בטיחות חיסונים וטיפולים חדשים. אין סיבה להסתמך על דיווחים עצמיים, ואין סיבה להמתין להופעה של תופעות לוואי נדירות כמו מיוקרדיטיס, דלקת שריר הלב, אירוע שקורה אחת ל-10,000. הרי אפשר למצוא סימנים מקדימים לדלקת באמצעות חיישנים מתקדמים, ובכך לזהות בכמה החיסון משנה מדדים פיזיולוגים ואת הסיכון לדלקת. מצד שני, כשמזמינים נבדקים למרפאה ובודקים  להם לחץ דם, מן הסתם לחץ הדם שלהם עולה כי הם נלחצים מהסיטואציה. מדידה רציפה בבית פותרת את הבעיות הללו באמצעות ניטור פשוט, נוח, זול ומדויק. זוהי הרפואה שאנו שואפים אליה בשנת 2022".

^{מימין: ד"ר ארז שמואלי, ד"ר יפתח גפנר ופרופ' דן ימין}

המחקר נערך בהובלת פרופ' שי מאירי והדוקטורנט שחר דובינר מבית הספר לזואולוגיה וממוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט באוניברסיטת תל אביב. המאמר פורסם בכתב העת Global Ecology and Biogeography.

על פי 'כלל ברגמן', שנוסח במאה ה-19, פרט ממין מסוים שחי באקלים קר יהיה גדול יותר מפרט מאותו מין שחי באזור חם יותר. זאת מכיוון שלבעלי חיים קטנים יש יחס גבוה בין שטח הפנים לנפח, שמאפשר להם לאבד יותר חום ומקנה להם יתרון באזורים חמים, בעוד שגוף גדול מתאפיין ביחס קטן של שטח פנים לנפח, ומהווה יתרון כשצריך למנוע איבוד חום.

לדבריו של פרופ' מאירי, על פי כלל זה עלתה בשנים האחרונות ההשערה כי בעקבות ההתחממות הגלובלית נחזה בירידה בגודלם של בעלי חיים, אך עם הסתייגות מסוימת: ייתכן שציפורים מלוות-אדם (לדוגמה יוני בית, דרורי בית, ועורבים אפורים), דווקא יגדלו בשל כמות המזון הגדולה העומדת לרשותם, כמו שרואים למשל אצל יונקים כמו תנים וזאבים.

רזים וארוכים

החוקרים בחנו את הנושא על פני ציר הזמן ולאורך 70 השנים האחרונות בישראל. במסגרת המחקר הם הסתמכו על אוסף גדול של עופות שנאספו בישראל מאז קום המדינה, השמור במוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט באוניברסיטת תל אביב. במחקר נכללו כ-8,000 פרטים בוגרים המשתייכים ל-106 מינים, בהם ציפורים נודדות שעוברות בשטחנו (לדוגמה עלווית החורף, חסידה לבנה ודיה שחורה), ציפורים החיות באופן קבוע בטבע הישראלי (כמו העורבני, האוח העיטי והחוגלה), וציפורים מלוות-אדם שחיות במקומות יישוב. הם בנו מודל סטטיסטי מורכב שכלל מספר רב של פרמטרים, על מנת לבחון שינויים במורפולוגיה: במשקל, באורך הכנפיים ובאורך הגוף של המינים השונים במהלך התקופה הנדונה.

"הממצאים שלנו הראו תמונה מורכבת. בסך הכול מצאנו שינויים מובהקים במבנה הגוף אצל רוב המינים שבדקנו. שינויים אלה התחלקו לשני סוגים: חלק מהמינים הפכו ל'רזים' יותר, כלומר שהמסה שלהם ירדה בשעה שאורך גופם לא השתנה. בקבוצת המינים השנייה עלה אורך הגוף, אך המסה לא השתנתה. כמעט ולא נמצאה חפיפה בין שתי הקבוצות, כלומר לא נמצאו כמעט מינים שרזו והתארכו גם יחד. אורכי הכנף לעומת זאת נשארו פחות או יותר קבועים בכל המינים. אנו מעריכים כי מדובר בשתי אסטרטגיות שונות להתמודדות עם העלייה בטמפרטורה, באמצעות הגדלת היחס בין שטח הפנים לנפח הגוף (במילים אחרות: הגדלת המונה או הקטנת המכנה). ב-52% מהמינים ראינו עלייה ביחס הזה (המסייע באיבוד החום מהגוף לסביבה) ואילו התופעה ההפוכה לא נצפתה באף אחד מהמינים שנבחנו", מסביר שחר דובינר.

^{פרופ' שי מאירי ושחר דובינר}

מה גבול הגמישות האבולוציונית?

ממצאים אלה נצפו בכל רחבי הארץ, ללא תלות באופן התזונה, וכן בעופות מקומיים שחיים בטבע ובמינים מלווי אדם, אשר בניגוד לצפי לא נמצא כי הם השתנו באופן אחר ממינים אחרים; ובמינים ישיבים ונודדים כאחד. עם זאת נמצא הבדל בין האסטרטגיות שנקטו מינים שונים: אורך גופם של מינים נודדים השתנה יותר מזה של מינים יציבים, אך מסת גופם של היציבים נטתה להשתנות יותר מזו של הנודדים.

"עצם העובדה שהשינויים נצפו בציפורים נודדות, שמגיעות אלינו מאסיה, מאירופה ומאפריקה, מרמזת כי מדובר בתופעה כלל-עולמית", אומר שחר. עוד מצאו החוקרים כי לשינויי אקלים במהלך הזמן יש השפעה גדולה פי 10 על השינוי המורפולוגי בעופות, בהשוואה להבדלי טמפרטורה בין אזורים גיאוגרפיים שונים, גם כשמדובר באותו מין ובאותו הפרש בטמפרטורה.

"על פי הממצאים שלנו, ההתחממות הגלובלית גורמת לשינויים מהירים וברורים במורפולוגיה של עופות. אך מהן ההשלכות של השינוי הזה? האם מדובר בתופעה מדאיגה? האם זו בעיה, או דווקא תופעה חיובית המעידה כי העופות מצליחים להסתגל לשינוי הדרמטי? ייתכן מאוד שלא מדובר בהתאמה אבולוציונית אלא גם, או בעיקר, בגמישות מסוימת שמגלים העופות. אנחנו חוששים שיש גבול לגמישות ולפוטנציאל האבולוציוני בטווח זמן כה קצר, ולכן ככל שתימשך ותתעצם ההתחממות תפחת יכולתם של העופות להתמודד ולמצוא פתרונות", מסכם שחר.

התגלית החשובה התבצעה על ידי הדוקטורנטים לונה תמר ואופיר המאירי מהמעבדה של פרופ' גיל אסט מהחוג לגנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב. המחקר נערך בשיתוף עם פרופ' רודד שרן מבית הספר למדעי המחשב באוניברסיטת תל אביב וכן חוקרים מאוניברסיטת בר אילן, מפורטוגל, מספרד, ומארה"ב. המאמר נבחר לשער של גיליון מרץ 2022 של כתב העת היוקרתי Molecular Cell.

לדברי פרופ' אסט, "בגופו של כל אחד מאתנו יש טריליוני תאים, ולכל תא יש גרעין שבתוכו ארוז הקוד הגנטי שלנו, רצף של מולקולות ד.נ.א שקיבלנו מהורינו –שאורכו כ-2 מטרים. ה-ד.נ.א מורכב מזיווגים של אבני בניין (בסיסים/נוקליאוטידים) המסומנות באותיות: G עם C ו-A עם T. בכל אזור של הד.נ.א יש חלוקה שונה של צמדי האותיות האלה. הממצאים שלנו מראים שבחלק החיצוני של הגרעין מסתדרים רצפי ד.נ.א אשר עשירים בצמדי הנוקליאוטידים A ו-T, וככל שמתקדמים למרכז הגרעין יש החלפה הדרגתית כך שבמרכז הגרעין שולטים רצפי ד.נ.א בהם יש עושר של צמדי G ו-C. הראינו שארגון זה קיים כמעט בכל התאים בגופנו. כמו כן הראינו שמיקומו של כל גן בגרעין משפיע על האופן שבו הגן מתבטא וכתוצאה מכך על עיבוד ה- ר.נ.א השליח (mRNA ) שנוצר מאותו גן. הבנת האופן שבו מסתדר החומר הגנטי בגרעין מאפשר לנו להעריך כי רצף מולקולות ה-ד.נ.א מתארגן בתוך הגרעין כך שגנים שהתוצרים שלהם מעובדים על ידי מנגנון אחד יהיו במקום שונה בגרעין מגנים אחרים בעלי מנגנון אחר. אנו סבורים שהבנה זו תתרום תרומה משמעותית לפיתוח טיפולים גנטיים למחלות תורשתיות ולסרטן."

גנים מהמרכז וגנים מהפריפריה

פרופ' אסט מסביר שלאורך ה-ד.נ.א פזורים אזורי הפעלה – הלא הם הגנים. שעתוק ה-ד.נ.א למולקולות ר.נ.א שליח המתורגמים לחלבונים המבצעים פעולות שונות בגופנו (כך לדוגמה, החיסון שהוזרק לרובנו נגד וירוס הקורונה מורכב ממולקולות ר.נ.א שליח של הנגיף שמתורגם בגופנו לחלבון הספייק הידוע, זה גרם למערכת החיסון לזהות אותו ולהילחם בו במקרה של הדבקה). המבנה של מולקולת ר.נ.א שליח דומה לרכבת, כאשר כל 'קרון', המכונה אקסון, נושא בתוכו מידע גנטי שונה, ובין 'הקרונות' מחברים כבלים באורך משתנה. ה-ר.נ.א שליח מופעל באמצעות תהליך המכונה שחבור ((splicing, שבו 'הקרונות' נצמדים זה לזה, ואז נגזר הכבל המחבר ביניהם.

במסגרת המחקר, ששילב בין שיטות חישוביות של ביו-אינפורמטיקה לבין ניסויים ביולוגיים 'רטובים', זוהה הבדל משמעותי, בריכוז אבני הבניין, בין גנים הממוקמים במרכז הגרעין לבין גנים שנמצאים בפריפריה. עוד נמצא כי שוני זה גורם גם לשוני באופי המוטציות שמובילות למחלות גנטיות וסרטן ובאופן בו הן משפיעות על מולקולות ה-ר.נ.א שליח: במוטציות שנוצרות בגנים שבפריפריה תהליך השחבור מדלג על 'קרון', ומחבר בין זה שלפניו לזה שאחריו, ולעומת זאת מוטציות בגנים שבמרכז הגרעין גורמות לכך שאחד הכבלים המחברים את 'הקרונות' אינו נגזר. בשני המקרים, ה-ר.נ.א שליח מתורגם לחלבון משובש לחלוטין שאינו מבצע את תפקידו כראוי, ולכן מעורב ביצירת מחלה.

בנוסף סבורים החוקרים שהתגלית עשויה לקדם משמעותית שיטות חדשניות של טיפולים גנטיים-מולקולריים לסרטן ולמחלות גנטיות. התגלית עשויה לייעל ולהאיץ פיתוח של תרופות בטכנולוגיה הקרויה "תרפייה בעזרת מולקולת אנטי-סנס"  (antisense therapy שנועדה לתקן מוטציות על ידי חסימת אזורים משובשים בחומר הגנטי בפרט ב-ר.נ.א השליח (mRNA). שיטה זו כבר קצרה הצלחות חשובות, לדוגמה בטיפול במחלה הגנטית SMA שגורמת לניוון שרירים עד כדי שיתוק. כיום תהליך הפיתוח עבור כל מחלה בנפרד הוא ארוך ומורכב, והתגלית החדשה עשויה להאיץ אותו משמעותית.

לשים את "הפלסטר" במיקום הנכון

פרופ' אסט: "הממצאים שלנו תורמים תרומה חשובה להבנת האופן שבו ה-ד.נ.א נארז בגרעין התא, כאשר אזורים עשירים באבני בניין A ו-T ממוקמים בפריפריה, ואילו אלה העשירים ב-C ו-G נמצאים במרכז. אנו סבורים שההפרדה ההדרגתית בין שני סוגי הרצפים בתוך הגרעין נגרמת על ידי תופעות של משיכה ודחייה בין מטענים חשמליים בתוכם, ובמחקרי המשך נעסוק בסוגיה זו.

בנוסף תורמת התגלית שלנו גם לפיתוח עתידי של טיפולים גנטיים חדשניים לסרטן ולמחלות גנטיות. מדובר בשיטה בעלת פוטנציאל עצום, שכבר קצרה הצלחות מעודדות – לדוגמה בטיפול במחלה הגנטית SMA שגורמת לניוון שרירים עד כדי שיתוק. במסגרת השיטה מייצרים מעין 'פלסטר' שחודר לגרעין התא ומתמקם במדויק באתר המשובש ב- .ר.נ.א שליח וכך הוא חוסם את הפעילות המשובשת של הגן, ולמעשה מתקן את המוטציה. עד היום פותחו תרופות מסוג זה בהליך ממושך של 'ניסוי וטעיה' עד שנמצא המקום הנכון ב-ר.נ.א שליח להניח את 'הפלסטר'. הממצאים שלנו מכוונים את מפתחי התרופות להניח כל 'פלסטר' באופן יעיל ומדויק הרבה יותר: במרכז הגרעין נדרשת חסימה של "קרונות", ואילו בפריפריה דרושים 'פלסטרים' שחוסמים את "הכבלים" דווקא. כעת אנחנו ממשיכים לפתח כלים שיאפשרו פיתוח מהיר של 'הפלסטר' הנכון עבור כל מחלה."

"נחילי ארבה המכלים את היבולים וגורמים לרעב קשה הם תופעה מוכרת מימי קדם ועד ימינו אלה. בשלוש השנים האחרונות פגעה מכת הארבה באזורים נרחבים באפריקה, בהודו ובפקיסטן, וקיימות הערכות כי התופעה צפויה להתגבר בעקבות שינויי האקלים." מסביר מסביר פרופ' אמיר אילי מבית הספר לזואולוגיה. "נחיל ארבה נוצר כאשר חגבים, שעל פי רוב חיים בטבע כבודדים, מתקבצים יחד ומתחילים לנדוד, אך הסיבות להתנהגות זו עדיין אינן מובנות במידה מספקת, והאדם עדיין חסר אונים מולה. מחקרים בשנים האחרונות הראו שהמיקרוביום עשוי להשפיע על ההתנהגות בכלל וההתנהגות החברתית בפרט של בעל החיים הפונדקאי, בין היתר בקרב חרקים. אנחנו חוקרים אפשרות שלמיקרוביום, כלומר לאוכלוסיית החיידקים במעי של החגב, יש תפקיד בהתלהקות שיוצרת את נחיל הארבה, ואף פרסמנו מספר מאמרים בנושא. במחקר הנוכחי לקחנו את הבדיקה צעד נוסף קדימה."

צוות המחקר בהובלת פרופ' אמיר אילי והדוקטורנט עומר לביא גילה שאוכלוסיית חיידקי המעיים (המיקרוביום) של חגב שחי לבדו משתנה באופן משמעותי כשהוא מצטרף ללהקה. הממצא העיקרי הוא חיידק המכונה Weissella שכמעט ואינו נצפה במעי של חגב בודד אך הופך לדומיננטי במיקרוביום עם ההצטרפות ללהקה. בנוסף בנו החוקרים מודל מתמטי המוכיח כי ההתלהקות 'כדאית' לחיידק מבחינה אבולוציונית, שכן היא מאפשרת לו להתפשט ולהדביק מספר רב של חגבים נוספים. לדברי החוקרים, "הממצאים שלנו אינם מוכיחים כי החיידק הוא האחראי לתופעת ההתלהקות והנדידה – כלומר ליצירת הארבה, אך סביר להניח שיש לו תפקיד בתופעה, וזוהי השערה חדשה שמעולם לא הועלתה עד היום. אנחנו מקווים שהתובנה החדשה תהווה בסיס לפיתוח אמצעים למניעת או להפחתת תופעת הארבה שפוגעת בהמוני בני אדם, בעלי חיים וצמחים בעולם."

במחקר השתתפו גם פרופ' לילך הדני אוהד לוין-אפשטיין ויונתן בנדט מבית הספר למדעי הצמח ואבטחת מזון, פרופ' אורי גופנא מבית הספר סמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר סרטן, וד"ר ערן גפן מאוניברסיטת חיפה-אורנים. המחקר מהווה דוגמה יפה לשיתוף פעולה בינתחומי מוצלח: חוקרי התנהגות ופיזיולגיה של חרקים (אילי, גפן), חוקרי מיקרוביולוגיה וחיידקים (גופנא) ומומחים למודלים אבולוציוניים ממוחשבים (הדני). המאמר פורסם בכתב העת Environmental Microbiology.

ההתלהקות כדאית לחגב

במסגרת המחקר גידלו החוקרים חגבים מסוג ארבה מדברי במעבדה, כבודדים ובקבוצה. הם אספו צואה של חגבים שגודלו בבדידות, איפיינו באמצעותה את אוכלוסיית חיידקי המעיים שלהם, ואחר כך צירפו אותם לקבוצה גדולה של כ-200 חגבים. בדגימה חוזרת, כעבור 7 ימים, נמצא שינוי משמעותי במיקרוביום של החגבים שגודלו כבודדים וצורפו לקבוצה. עומר לביא: "השינוי העיקרי שמצאנו היה בתפוצה של חיידק הקרוי weissella. חיידק זה, שנעדר כמעט לחלוטין מהמיקרוביום של החגב הבודד, הפך לדומיננטי במיקרוביום לאחר שהחגב צורף ללהקה."

בשלב הבא בנו החוקרים מודל מתמטי שהראה שההתלהקות 'כדאית' לחיידק מבחינה אבולוציונית, מכיוון שהיא מאפשרת לו להתפשט ולהדביק חגבים נוספים. בשל היתרון האבולוציוני שהוכח במודל העלו החוקרים השערה חדשה, כי ייתכן שהחיידק ממלא תפקיד בהתנהגות היוצרת התלהקות בקרב החגבים. במילים אחרות, ייתכן שהחיידק מעודד בדרך כלשהי את החגב הפונדקאי לשנות את התנהגותו ולהתקרב לחגבים אחרים.

פרופ' אילי מסכם: "המחקר שלנו תורם תרומה חשובה להבנת התופעה של התלהקות חגבים ויצירת נחילי ארבה – אחד הגורמים המובילים לרעב בעולם, מימי קדם ועד ימינו. במחקר מצאנו שינוי משמעותי בהרכב אוכלוסיית חיידקי המעי אצל חגבים שעוברים ממופע בודד למופע של להקה. השינוי העיקרי הוא התרבות עצומה של חיידק המכונה weissella, שכמעט ולא נצפה במיקרוביום של החגב הבודד, אך משתלט על אוכלוסיית חיידקי המעי כשהחגב מצטרף ללהקה. כמו כן בנינו מודל מתמטי המוכיח כי לחיידק יש 'אינטרס' אבולוציוני שהחגב הפונדקאי יצטרף ללהקה. הממצאים אמנם אינם מוכיחים כי החיידק הוא האחראי לתופעת ההתלהקות והנדידה – כלומר ליצירת הארבה, אך הם מצביעים על היתכנות גבוהה שיש לו תפקיד בתופעה, וזוהי השערה חדשה שמעולם לא הועלתה עד היום. אנחנו מקווים שהתובנה החדשה תהווה בסיס לפיתוח אמצעים למניעת או להפחתת תופעת הארבה שפוגעת בהמוני בני אדם, בעלי חיים וצמחים בעולם."